El trasplante fecal podría aumentar la supervivencia en cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas

Los investigadores han demostrado que los trasplantes de microbiota fecal de supervivientes a largo plazo provocaron una respuesta inmune y suprimieron los tumores en un modelo de ratón.

Una diferencia clave entre los pocos pacientes con cáncer de páncreas que sobreviven a largo plazo y los muchos cuya enfermedad supera todos los tratamientos son las firmas bacterianas de sus tumores que estimulan o suprimen la respuesta inmune, según informa en la revista 'Cell' un equipo dirigido por investigadores del hospital MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos).    

 

Los investigadores también demostraron que los trasplantes de microbiota fecal de supervivientes a largo plazo provocaron una respuesta inmune y suprimieron los tumores en un modelo de ratón de la enfermedad al alterar la bacteria en el tumor, es decir, su microbioma.

 

"Los resultados de los experimentos de trasplante fecal representan una oportunidad terapéutica signicativa para mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas al alterar el microambiente inmunitario del tumor --dice la autora principal, la doctora Florencia McAllister, profesora asistente de Prevención Clínica del Cáncer en el MD Anderson--. Es prometedor, pero tenemos mucho trabajo por delante".

 

El Pancreatic Cancer Moon Shot del MD Anderson ha proporcionado a McAllister fondos para desarrollar un ensayo clínico de trasplantes fecales para el cáncer de páncreas. Este programa es un esfuerzo de colaboración para acelerar el desarrollo de descubrimientos científicos en avances clínicos que salvan la vida de los pacientes.

 

La mayoría de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más común de cáncer pancreático, tienen una enfermedad en etapa tardía cuando se les diagnostica. Solo el 9 por ciento sobrevive a cinco años. Las personas con cáncer en etapa temprana que se pueden extirpar quirúrgicamente tienen una alta tasa de recurrencia y una supervivencia media de 24-30 meses.    

 

Hasta ahora no se han identicado biomarcadores genómicos que arrojen luz sobre las razones de la supervivencia a largo plazo en esa fracción de pacientes, dice McAllister. Si bien las investigaciones recientes han demostrado que la composición y diversidad de los microbios que viven en el tracto digestivo, el microbioma intestinal, puede afectar el funcionamiento de la inmunoterapia contra el cáncer, poca investigación se ha centrado en las bacterias del tumor y en cómo podría afectar el pronóstico y la supervivencia, según McAllister. "Hemos sabido que hay bacterias en los tumores pancreáticos, por lo que nos preguntamos '¿tienen estas bacterias un papel en el cáncer?", explica.

 

Para lanzar el primer estudio de este tipo sobre cáncer pancreático, McAllister y sus colegas analizaron el ADN bacteriano en tumores de supervivientes a largo plazo emparejados con supervivientes a corto plazo de dos cohortes independientes en el MD Anderson y el Hospital Johns Hopkins.    

 

En la cohorte del MD Anderson, la supervivencia media fue de 10 años para los a largo plazo (22 pacientes) y 1,6 años para los supervivientes a corto plazo (21 pacientes). En la cohorte de validación de Johns Hopkins, 15 pacientes tuvieron una supervivencia general mayor de 10 años y 10 sobrevivieron menos de cinco años.    

 

Utilizando la secuenciación del gen 16S rRNA, el equipo descubrió que los supervivientes a largo plazo tenían una diversidad de especies bacterianas mucho mayor que los de corto plazo. Estratificar a los pacientes de MD Anderson solo por esta medida de diversidad mostró que aquellos con alta diversidad tenían una supervivencia media de 9,66 años y aquellos con baja diversidad tenían una supervivencia media de 1,66 años.    

 

Los resultados de la diversidad fueron independientes de otros factores, como las terapias previas, el índice de masa corporal y el uso de antibióticos, lo que lo convierte en un predictor de supervivencia para pacientes quirúrgicos e indica la importancia potencial del microbioma tumoral en la progresión del cáncer.    

 

Los investigadores también encontraron marcadas diferencias en las comunidades bacterianas encontradas en cada grupo. Los supervivientes a largo plazo mostraron una abundancia relativa de 'Pseudoxanthomonas', 'Saccharropolyspora' y 'Streptomyces'. La presencia de los tres taxones, así como la especie 'Bacillus Clausii', predijo mejores resultados para los pacientes en las cohortes de MD Anderson y Johns Hopkins.    

 

La inmunohistoquímica mostró una mayor densidad de células T, incluida la variedad que mata las células positivas para CD8, en los tumores de supervivientes a largo plazo en las cohortes de MD Anderson y Johns Hopkins, de acuerdo con investigaciones anteriores que mostraron una respuesta inmune más activa a largo plazo.

 

McAllister y sus colegas encontraron una fuerte correlación entre la infiltración de células inmunes y la diversidad de microbiomas de los tumores. Un análisis adicional mostró que la infiltración inmune y la activación de las células T se asociaron con los tres tipos de bacterias enriquecidas descubiertas en los tumores de supervivientes a largo plazo.

 

Con una conexión aparente entre el microbioma tumoral y la respuesta inmune, el equipo se propuso encontrar una manera de cambiar el microbioma tumoral. "No se puede modular el microbioma tumoral directamente, pero se puede modular el microbioma intestinal, y si hay un diálogo cruzado entre el intestino y los microbiomas tumorales, se puede cambiar el microbioma tumoral indirectamente", dice McAllister.    

 

El equipo comparó las bacterias en el intestino, en el tumor y en el tejido adyacente en tres pacientes de cirugía. Descubrieron que el microbioma intestinal representa aproximadamente el 25 por ciento del microbioma tumoral, pero está ausente del tejido adyacente normal, lo que sugiere que las bacterias en el intestino pueden colonizar tumores pancreáticos.    

 

Los investigadores trasplantaron la microbiota fecal de pacientes con cáncer avanzado a ratones y descubrieron que el microbioma del donante representaba aproximadamente el 5 por ciento del microbioma tumoral resultante, pero que el 70 por ciento del microbioma tumoral global había sido alterado por el trasplante.    

 

"Ahora sabemos que puede cambiar completamente la composición bacteriana del microbioma tumoral haciendo trasplante decal", explica McAllister.    

 

Luego, realizaron trasplantes de heces de pacientes con cáncer de páncreas avanzado en ratones, pacientes que habían sobrevivido más de cinco años y no tenían evidencia de enfermedad, y controles sanos. Cinco semanas después de la implementación del tumor, los ratones que habían recibido trasplante fecal de pacientes con enfermedad avanzada tenían tumores mucho más grandes que los que recibieron el trasplante de supervivientes a largo plazo (70 por ciento de tamaño promedio más pequeño) o controles sanos (50 por ciento de tamaño promedio más pequeño).

 

El perfil inmunitario mostró que los ratones que recibieron el trasplante fecal de los supervivientes a largo plazo tenían números signicativamente más altos y una mayor activación de las células T CD8 positivas en comparación con los otros dos grupos. Aquellos que recibieron trasplante de pacientes en etapa avanzada habían aumentado las células T reguladoras y las células supresoras derivadas de mieloides, las cuales suprimen la respuesta inmune.    

 

Para evaluar si el efecto del trasplante de heces se basa en el sistema inmune, el equipo agotó las células T en un grupo de ratones tratados con el superviviente a largo plazo FMT, que bloqueó por completo el efecto antitumoral del trasplante.

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